Projekt

Das Nagel-Patella-Syndrom ist eine seltene, autosomal-dominante Erkrankung, die durch Nägelhypo- und dysplasie, Patellahypoplasie, Radiusköpfchenhypoplasie sowie durch eine Proteinurie/Nephropathie bei einem Teil der Patienten (renale Insuffizienz bei ca. 50% der Patienten) charakterisiert ist. Die Inzidenz der Erkrankung beträgt 1:50.000. Prognostisch stellt die Nephropathie das Hauptproblem der Patienten dar, da sie zwar meist langsam verläuft, aber in ca. 10-15% der Fälle einen sehr ungünstigen Verlauf nimmt und zur terminalen Niereninsuffizienz führt. Ultrastrukturell lassen sich an den Nieren der NPS-Patienten Veränderungen an der glomerulären Basalmembranen (GBM) und den Podozytenfüßchen nachweisen. Vor einiger Zeit konnten heterozygote Mutationen im LMX1B-Gen als ursächlich für das NPS identifiziert werden. Untersuchungen an Lmx1b-/--Mäusen zeigten, dass LMX1B in der Niere die Expression des a3(IV)- und a4(IV)-Kollagens sowie des CD2AP und Podocins reguliert. Die Fehlregulation dieser Gene trägt vermutlich zu den pathologischen Nierenveränderungen und zur Nephropathie bei den NPS-Patienten bei. Die genauen molekularen Zusammenhänge bzw. mögliche Interaktionspartner sowie "up"- und "downstream"-Gene von LMX1B sind bisher weitgehend unbekannt. Interessanterweise weisen nur etwa 50-60% der NPS-Patienten trotz ähnlicher bzw. identischer LMX1B-Mutationen eine Nephropathie auf, wobei sowohl eine unvollständige Penetranz als auch eine starke intrafamiliäre Variabilität vorliegen. Die Ursachen hierfür sind unbekannt. Die bisherigen Untersuchungen weisen darauf hin, dass Modifier im humanen genetischen Hintergrund für die variablen Nierenveränderungen verantwortlich sind. Wir wollen daher im vorliegenden Projekt modifizierende genetische Determinanten der Niereninsuffizienz bei NPS-Patienten mit Hilfe eines Mausmodells identifizieren und die Rolle von LMX1B in der Niere und bei Nierenschäden weiter aufklären. Es soll hierbei insbesondere auch die Interaktion von exogenen und endogenen (genetischen) Faktoren untersucht werden. Die Ergebnisse werden helfen, exemplarisch am Beispiel einer seltenen hereditären Nierenerkrankung die allgemeinen Mechanismen von Schädigung und Regeneration des Nierengewebes sowie deren Variabilität und Modifizierung durch genetische Faktoren besser zu verstehen und darüber hinaus verbesserte prognostische Aussagen für die betroffenen NPS-Patienten ermöglichen.